ANEMIA DAN KEKURANGAN ZAT BESI

 Kekurangan (Defisiensi) zat besi adalah salah satu yang berkontribusi utama sebagai beban penyakit secara global, dan terutama menyerang pada anak-anak, wanita pramenopause, dan orang-orang di negara berpenghasilan rendah dan menengah.

Anemia adalah salah satu dari banyak konsekuensi kekurangan zat besi, dan gangguan klinis dan fungsional yang dapat terjadi tanpa adanya anemia. Kekurangan zat besi dari eritroblas dan jaringan lain terjadi ketika total simpanan zat besi di tubuh rendah atau ketika peradangan menyebabkan tertahannya zat besi dari plasma, terutama melalui aksi hepcidin, pengatur utama homoeostasis besi sistemik.

Terapi zat besi oral adalah pengobatan lini pertama dalam banyak kasus kekurangan zat besi. Peningkatan regulasi hepcidin dengan suplementasi zat besi oral membatasi efisiensi penyerapan suplementasi zat besi oral dosis tinggi, dan zat besi oral selama peradangan.

Patologi molekuler Defisiensi Zat Besi

Sebagian besar zat besi terkandung dalam hemoglobin yang ditemukan di eritrosit (2500 mg), dan sebagian besar zat besi yang tersisa terkandung dalam mioglobin (130 mg) dan enzim (150 mg), dengan kelebihan zat besi yang disimpan di hati;

0,1% dari total zat besi yang terkandung dalam plasma terikat pada transferin, dan dalam bentuk ini, besi dapat disuplai ke jaringan melalui pengikatan ke reseptor transferin. Pada tingkat sel, zat besi sangat penting untuk berbagai fungsi, termasuk sintesis dan perbaikan DNA, aktivitas enzimatik, fungsi mitokondria, serta produksi dan fungsi neurotransmitter. Zat besi pada plasma dengan cepat dialihkan, dan sebagian besar bersumber dari zat besi yang diambil dari sel darah merah tua oleh makrofag, dengan jumlah yang lebih kecil (1-2 mg per hari) yang diserap dari makanan di duodenum, di mana perolehan zat besi tubuh diatur secara homoeostatis.

Hepcidin, hormon yang diturunkan dari hati, adalah pengatur sentral homoeostasis besi sistemik. Hepcidin berikatan dengan ferroportin, protein yang mengekspor besi seluler, untuk memblokir pengeluaran besi dengan menutup saluran dan dengan menginduksi degradasi ferroportin yang mengandung besi. Penghambatan pengeluaran besi yang dimediasi ferroportin membatasi ekspor besi ke plasma, terutama dari makrofag dan enterosit duodenum, serta hepatosit. Menanggapi beban zat besi dan pensinyalan imun bawaan, hepcidin diregulasi oleh jalur BMP / SMAD dan jalur IL-6-STAT3, masing-masing. Selama defisiensi zat besi absolut atau periode peningkatan kebutuhan zat besi, penekanan hepcidin meningkatkan penyerapan dan daur ulang zat besi ke mengoptimalkan pasokan zat besi. Selama inflamasi, peningkatan konsentrasi hepcidin dan penurunan transkripsi ferroportin membatasi suplai zat besi ke plasma, menyebabkan defisiensi zat besi fungsional.

Ketersediaan zat besi yang berkurang untuk produksi sel darah merah menyebabkan eritropoiesis kekurangan zat besi yang bermanifestasi sebagai hipokromia, mikrositosis, dan akhirnya, anemia. Anemia defisiensi zat besi mempengaruhi eritropoiesis dengan mempengaruhi produksi eritropoiesis ginjal dan dengan memodulasi sensitivitas EPO eritroblas, melalui TFR2. Dalam Defisiensi zat besi absolut, eritroblas dan eritrosit menyumbangkan zat besi melalui ferroportin, dan dapat menyangga kadar besi plasma untuk mengurangi deplesi besi serum dan melindungi eritrosit dari stres oksidatif. Data ini membingkai ulang asumsi bahwa anemia mikrositik adalah disfungsi organ akhir utama dari Defisiensi zat besi absolut; sebaliknya, sel eritroid melepaskan zat besi untuk mempertahankan suplai zat besi di tempat lain.

Patofisiologi klinis dari Defisiensi Zat Besi absolut

Penyebab utama defisiensi zat besi absolut adalah kehilangan darah yang berlebihan, dan asupan atau penyerapan zat besi yang tidak memadai yang gagal memenuhi persyaratan fisiologis.

Kehilangan darah

Setiap ml darah mengandung 0,4 - 0,5 mg zat besi. Oleh karena itu, keseimbangan besi negatif dipromosikan oleh kehilangan darah fisiologis, patologis, atau iatrogenik.

Penyimpanan zat besi pada wanita pramenopause lebih banyak dipengaruhi oleh volume kehilangan darah menstruasi daripada asupan zat besi. Perdarahan menstruasi yang berat memengaruhi sekitar 20% wanita, dan defisiensi zat besi memengaruhi sekitar 50% kasus tersebut pada populasi rujukan. Hingga 20% dari wanita dengan perdarahan menstruasi yang berat yang dipersulit oleh anemia defisiensi zat besi memiliki kelainan perdarahan yang mendasari (paling sering, penyakit von Willebrand).

Kehilangan darah gastrointestinal adalah penyebab defisiensi zat besi paling penting pada pria dan wanita pascamenopause. Perdarahan gastrointestinal bisa jadi tersembunyi, di mana defisiensi zat besi atau anemia defisiensi zat besi bisa menjadi satu-satunya bukti patologi luminal. Penyebab perdarahan gastrointestinal bagian atas yang umum termasuk erosi atau ulkus yang berhubungan dengan aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya, dan penyakit tukak lambung. Penyebab tersembunyi yang paling penting dari perdarahan gastrointestinal bagian bawah adalah kanker kolorektal, angio-displasia, dan kolon polip. Pada pasien dengan anemia defisiensi zat besi yang dirujuk untuk endoskopi, lesi yang berpotensi berdarah terlihat pada 62%, termasuk kanker kolorektal pada 11% dan ulserasi peptik pada 19%. Bahkan pada individu laki-laki yang lebih muda dari 50 tahun dengan anemia defisiensi zat besi, kanker usus terlihat pada 0,8%. Sebuah studi populasi menunjukkan bahwa, dalam 2 tahun setelah diagnosis anemia defisiensi zat besi dan defisiensi zat besi, risiko keganasan gastrointestinal adalah 6% pada pria dan 1% pada wanita pascamenopause, dibandingkan dengan 0,2% pada non-anemia, kontrol non- defisiensi zat besi. Sebaliknya, pada wanita pramenopause, tidak ada kasus kanker yang didiagnosis setelah anemia defisiensi zat besi atau defisiensi zat besi. Penyebab lain dari kehilangan darah gastrointestinal termasuk penyakit radang usus; misalnya, 29% pasien dengan penyakit Crohn dan 17% dengan kolitis ulserativa menderita anemia, dengan lebih dari 50% kasus tersebut disebabkan defisiensi zat besi.

Setiap donor darah utuh membutuhkan donor sekitar 250 mg zat besi; dengan demikian, donor darah utuh memiliki peningkatan risiko defisiensi zat besi, dengan frekuensi donor menjadi faktor risiko utama. Sebuah uji coba tahun 2017 secara acak menunjuk 45.263 donor darah utuh ke interval donor yang berbeda; Prevalensi anemia dan defisiensi zat besi pada interval terpendek adalah 18% dan 24% pada pria dan 19% dan 27% pada wanita, dibandingkan dengan 10% dan 12% pada pria dan 16% dan 22% pada wanita pada interval terpanjang. Donasi apheresis, di mana sel darah merah dikembalikan ke donor, tidak memperburuk defisiensi zat besi. Strategi untuk meminimalkan defisiensi zat besi pada donor termasuk pengukuran predonasi feritin, memperpanjang interval antar donasi, dan memberikan suplementasi zat besi pasca donasi.

Selama defisiensi besi absolut, penurunan saturasi transferin dalam sirkulasi dan penyimpanan zat besi di hati menekan transkripsi hepcidin melalui pengurangan sinyal BMP-SMAD (jalur kuning). Akibatnya, protein FPN duodenum dan makrofag distabilkan, memfasilitasi penyerapan zat besi dalam makanan di enterosit duodenum dan pelepasan zat besi dari makrofag sistem retikuloendotelial, sehingga meningkatkan konsentrasi zat besi dalam plasma. Selain itu, penurunan konsentrasi besi dalam enterosit duodenum dirasakan oleh enzim domain prolyl hidroksilase yang bergantung pada besi yang meningkatkan stabilitas faktor transkripsi HIF-2, yang mengatur transkripsi mesin transportasi besi apikal (CYBRD1 dan DMT1) dan basolateral (FPN). Selama defisiensi zat besi, di sebagian besar jenis sel, sistem IRP / IRE menstabilkan mRNA protein yang penting untuk pengambilan zat besi (misalnya, TfR1 dan DMT1) dan menekan sintesis protein yang terlibat dalam penyimpanan (ferritin), pemanfaatan (yang mengandung besi sitoplasma dan mitokondria). protein), dan ekspor (FPN) besi. Pada defisiensi besi fungsional, inflamasi meningkatkan ekspresi hepcidin hati melalui pensinyalan IL6-JAK2-STAT3 (jalur hijau), menyebabkan berkurangnya kelimpahan dan fungsi FPN pada sel, menghilangkan plasma zat besi. Menanggapi anemia defisiensi besi, ginjal memproduksi eritropoietin, yang merangsang eritropoiesis. Sensitivitas eritropoietin eritroblast dapat dimodulasi oleh TfR2. Pada defisiensi besi absolut, eritroblas dan eritrosit mendonasikan zat besi melalui ekspor besi yang dimediasi oleh FPN. Peningkatan eritropoiesis (misalnya, selama pemulihan dari anemia) menyebabkan sekresi eritroferron, yang menekan ekspresi hepcidin hati melalui penghambatan pensinyalan BMP-SMAD (jalur merah). LSEC = sel endotel sinusoidal hati. P = terfosforilasi. TSAT = saturasi transferin.

Asupan dan Penyerapan Zat Besi yang Tidak Memadai

Asupan harian yang direkomendasikan untuk zat besi paling tinggi pada bayi berusia 7-12 bulan (11 mg), wanita pramenopause (18 mg), dan selama kehamilan (27 mg), dan terendah pada pria dewasa (8 mg). Besi dari makanan terjadi sebagai zat besi haem dalam daging dan zat besi non-haem dari sumber nabati. Zat besi haem diserap secara efisien dan kurang rentan terhadap modulasi oleh komponen makanan lain, sedangkan serapan zat besi non-haem kurang efisien dan rentan terhadap pengaruh; misalnya, vitamin C meningkatkan penyerapan zat besi non-haem, dan fitat (ditemukan dalam biji-bijian dan biji-bijian), kalsium, dan tanin (ditemukan dalam teh dan kopi) menghambat penyerapan zat besi non-haem. Penyerapan zat besi dari pola makan vegetarian kurang efisien dibandingkan pola makan inklusif daging, dan vegetarian memiliki simpanan zat besi yang lebih rendah dan lebih cenderung kekurangan zat besi. Sebuah tinjauan sistematis menunjukkan bahwa vegetarian dewasa telah mengurangi kadar feritin serum dibandingkan dengan non-vegetarian (-29,7 µg / L pada vegetarian [95%) CI –39,7 hingga –19,7]), dengan efek yang lebih jelas pada pria (–61,9 µg / L [–85,6 hingga –38,2]) dibandingkan pada wanita (–13,5 μg / L [–23,0 hingga –4,0]).

Keasaman lambung sangat penting untuk menjaga kelarutan zat besi di duodenum untuk penyerapan. Pasien yang menggunakan penghambat pompa proton atau antagonis reseptor histamin-2 berada pada peningkatan risiko defisiensi zat besi yang bergantung pada dosis dan durasi. Defisiensi zat besi berkembang pada 20% pasien setelah gastrektomi (untuk kanker) atau operasi bypass lambung (untuk obesitas). Gastritis autoimun, kondisi inflamasi yang ditandai dengan autoantibodi terhadap sel parietal lambung dan faktor intrinsik, menyebabkan defisiensi cobalamin dan anemia megaloblastik dan dilaporkan pada 27% pasien dengan anemia defisiensi zat besi yang tidak dapat dijelaskan. Helicobacter pylori diperkirakan telah menginfeksi 4,4 miliar orang di seluruh dunia pada tahun 2015, dengan prevalensi tertinggi pada populasi termiskin. Sebuah meta-analisis melaporkan hubungan antara H pylori dan anemia defisiensi zat besi dan defisiensi zat besi, dan bukti bahwa pemberantasan dapat meningkatkan simpanan zat besi.

Penyakit seliaka adalah penyakit enteropati yang dimediasi oleh imun usus halus kronis yang dipicu pada individu yang memiliki predisposisi genetik oleh paparan gluten diet, protein dalam gandum, barley, dan gandum hitam. Penghapusan ketat gluten diet meningkatkan penyembuhan mukosa.

Penyerapan zat besi pada wanita yang kelebihan berat badan dan obesitas lebih rendah daripada wanita dalam kisaran berat badan sehat karena peningkatan konsentrasi hepcidin.

Pasien dengan mutasi pada gen TMPRSS6 memiliki anemia defisiensi zat besi refraktori besi, penyakit resesif autosomal langka yang ditandai dengan ketidakmampuan untuk menyerap zat besi karena peningkatan konsentrasi hepcidin yang menghalangi pelepasan zat besi dari makrofag dan enterosit duodenum.

Defisiensi zat besi absolut dan fungsional dapat muncul secara independen atau dalam kombinasi untuk menyebabkan anemia. Peradangan sistemik meningkatkan konsentrasi hepcidin, yang mengganggu penyerapan zat besi. Misalnya, wanita di Pantai Gading dengan parasitemia Plasmodium falciparum asimtomatik menunjukkan peningkatan penyerapan zat besi setelah menerima antimalaria.

Kebutuhan zat besi meningkat selama hidup

Selama 6 bulan pertama kehidupan, kebutuhan zat besi pada bayi terutama tercukupi sejak lahir dari pemberian zat besi yang dipengaruhi oleh berat badan lahir, lama kehamilan, dan waktu penjepitan tali pusat. Bayi yang prematur, kecil untuk usia kehamilan mereka, dan berat lahir rendah memiliki simpanan zat besi yang lebih rendah dan memiliki risiko defisiensi zat besi yang lebih tinggi. Menunda penjepitan tali pusat selama 1-3 menit memungkinkan neonatus untuk mempertahankan sel darah merah secara maksimal.  Selama menit kedua 6 bulan kehidupan, simpanan zat besi dipengaruhi oleh anugerah lahir, penggunaan sejak pertumbuhan,  dan oleh kandungan zat besi bergizi.

Selama kehamilan, kebutuhan zat besi meningkat tajam sejak trimester kedua untuk mendukung 30% ekspansi massa sel darah merah (yang membutuhkan sekitar 450 mg zat besi pada wanita dengan berat 55 kg), meskipun peningkatan volume plasma meningkatkan anemia fisiologis dengan konsentrasi hemoglobin pada pertengahan trimester kedua. Selain itu, janin membutuhkan sekitar 270 mg zat besi, yang sebagian besar bertambah pada trimester ketiga. Selama persalinan, sekitar 150 mg zat besi hilang dari perdarahan. Untuk memenuhi kebutuhan, penyerapan zat besi usus meningkat sebanyak sembilan kali lipat dari awal hingga akhir kehamilan, normalisasi pada periode postpartum. Peningkatan penyerapan zat besi ini dicapai karena penekanan hepcidin pada awal trimester kedua. Penekanan Hepcidin juga penting untuk plasenta transfer zat besi selama trimester ketiga. Daur ulang zat besi dari kumpulan sel darah merah yang meluas setelah kehamilan bersamaan dengan amenore mengurangi kebutuhan zat besi bersih saat hamil menjadi sekitar 580 mg. Meskipun ada kompensasi homostatis, banyak wanita tidak dapat memenuhi zat besi kehamilan mereka persyaratan, terutama jika mereka memasuki kehamilan dengan simpanan yang berkurang.

Defisiensi zat besi memengaruhi hingga 35% individu wanita dan 11% individu pria yang merupakan atlet elit (terutama ketahanan). Patofisiologinya multifaktorial dan mencakup interaksi antara gangguan penyerapan zat besi nutrisi karena peradangan, perdarahan gastrointestinal akibat olahraga, perdarahan menstruasi yang banyak, kehilangan zat besi dalam keringat, dan peningkatan kebutuhan untuk eritropoiesis.

Pada defisiensi zat besi absolut, konsentrasi zat besi total tubuh berkurang karena keseimbangan besi negatif yang tidak terkompensasi. Pasien dengan defisiensi besi absolut memiliki simpanan besi pada jaringan yang rendah, simpanan besi sumsum tulang yang rendah, dan besi plasma yang rendah (saturasi transferin), dan dengan tidak adanya sinyal lain, hepcidin ditekan, secara homoeostatis meningkatkan absorpsi besi. Anemia peradangan sering terjadi pada pasien dengan kondisi termasuk infeksi akut dan kronis, kondisi autoimun, kanker, pembedahan baru-baru ini, dan gagal jantung. Mekanisme utama anemia inflamasi adalah defisiensi besi fungsional, di mana peningkatan hepcidin yang dimediasi oleh inflamasi mencegah ekspor besi seluler (terutama dari makrofag) ke plasma, yang mengakibatkan penurunan saturasi transferin, eritropoiesis defisiensi besi, dan anemia, bahkan dengan tubuh yang cukup zat besi. Defisiensi zat besi fungsional merupakan mekanisme utama anemia inflamasi, tetapi penyebab lain (misalnya penekanan langsung sumsum tulang, penurunan produksi eritropoietin dan respons sumsum, serta penurunan kelangsungan hidup sel darah merah) juga dapat berkontribusi. Defisiensi zat besi fungsional dan absolut dapat terjadi berdampingan, dan defisiensi zat besi fungsional dapat menyebabkan defisiensi zat besi absolut melalui penurunan penyerapan zat besi yang berkelanjutan. Terapi untuk kekurangan zat besi absolut berfokus pada peningkatan simpanan zat besi, memperbaiki kehilangan darah, dan mengoptimalkan penyerapan zat besi. Terapi untuk defisiensi besi fungsional berfokus pada pengendalian kondisi yang mendasarinya. Terapi besi parenteral dapat digunakan jika pasien mengalami anemia simtomatik.

Tes standar emas untuk defisiensi zat besi absolut adalah ditemukannya besi sumsum tulang. Pasien dengan defisiensi zat besi absolut fungsional memiliki besi sumsum tulang yang dapat dideteksi kecuali mereka memiliki defisiensi zat besi absolut absolut bersamaan. Aspirasi sumsum tulang bersifat invasif dan jarang dilakukan secara rutin untuk diagnosis defisiensi zat besi absolut, tetapi tetap berguna dalam kasus yang kompleks. Defisiensi zat besi absolut biasanya didiagnosis oleh biomarker darah. Hitung darah lengkap yang menunjukkan anemia, mikrositik, sel darah merah hipokromik dengan peningkatan lebar distribusi sel darah merah (anisositosis), dan sel memanjang (berbentuk pensil).

Feritin serum (atau plasma) adalah andalan untuk diagnosis defisiensi zat besi absolut. Sedikit bukti utama tersedia dari penelitian berkualitas tinggi untuk membenarkan ambang batas tertentu. Dalam sebuah penelitian terhadap 238 wanita sehat, ambang batas feritin kurang dari 15 µg / L memprediksi tidak ada simpanan besi sumsum tulang dengan sensitivitas 75% dan spesifisitas 98%, dan ambang batas 30 µg / L meningkatkan sensitivitas hingga 93% pada biaya spesifisitas (75%). Kurang dari 15 µg / L feritin spesifik untuk defisiensi zat besi absolut,  sedangkan kurang dari 30 µg / L feritin ditambah dengan probabilitas pretest tinggi sangat disarankan. Penggunaan ambang batas feritin yang lebih rendah untuk diagnosis defisiensi zat besi absolut pada anak-anak (misalnya, kurang dari 12 µg / L) atau ambang batas yang berbeda antara wanita dan pria tidak berdasarkan bukti. Karena feritin adalah protein fase akut positif, diagnosis defisiensi zat besi absolut dapat dikaburkan oleh inflamasi. Strategi untuk menyesuaikan konsentrasi feritin pada inflamasi termasuk mengembangkan persamaan regresi berdasarkan korelasi antara feritin dan penanda inflamasi, atau dengan adanya penanda inflamasi. peradangan, menggembungkan ambang feritin. Ketika peradangan hadir, WHO menetapkan defisiensi zat besi absolut pada konsentrasi feritin kurang dari 30 µg / L pada anak di bawah 5 tahun dan kurang dari 70 µg / L pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Mendiagnosis defisiensi zat besi absolut absolut pada pasien dengan peradangan penting untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang mendasari (seperti perdarahan) dan untuk perkiraan populasi defisiensi zat besi absolut; Namun, pendekatan pengobatan harus mempertimbangkan defisiensi zat besi absolut fungsional yang hidup berdampingan. Seperti peradangan, konsentrasi feritin juga meningkat pada penyakit hati, termasuk penyakit hati berlemak non-alkohol, dan data epidemiologi menunjukkan bahwa konsentrasi feritin populasi meningkat dengan meningkatnya tingkat obesitas.

Konsentrasi besi serum berkurang baik pada defisiensi zat besi dan inflamasi; sendiri konsentrasinya tidak menunjukkan defisiensi zat besi. Saturasi transferin (misalnya, kurang dari 20%) berguna untuk menentukan ketersediaan besi plasma yang rendah ke jaringan baik pada defisiensi zat besi absolut maupun fungsional. Reseptor transferin terlarut (sTfR) adalah indeks yang berguna untuk kebutuhan zat besi jaringan, dan rasio sTfR: log (ferritin) memiliki nilai prediksi yang berguna untuk simpanan zat besi di sumsum tulang, terutama pada pasien dengan inflamasi. sTfR juga merupakan biomarker eritropoiesis. Kekurangannya adalah ketersediaan klinis yang langka dan perbedaan ambang antara pengujian karena fakta bahwa pengujian sTfR yang berbeda belum distandarisasi secara formal.

Kandungan hemoglobin retikulosit, persentase sel darah merah hipokromik, dan indeks terkait dapat diukur pada beberapa penganalisis hematologi otomatis modern. Persentase sel darah merah hipokromik mencerminkan eritropoiesis yang dibatasi zat besi selama 2 - 3 bulan sebelumnya. Kandungan hemoglobin retikulosit mencerminkan ketersediaan zat besi untuk eritropoiesis dalam 3 - 4 hari sebelumnya sebelum pengujian. Kedua parameter tersebut berguna untuk mendeteksi eritropoiesis yang dibatasi zat besi karena defisiensi zat besi absolut atau fungsional, atau pemulihan sebagai respons terhadap terapi. Penggunaan parameter sel darah merah baru ini dibatasi oleh tidak adanya batas keputusan klinis universal. Akhirnya, peningkatan konsentrasi hemoglobin setelah percobaan zat besi menunjukkan defisiensi zat besi dasar.

Pengukuran konsentrasi hepcidin muncul sebagai tes untuk defisiensi zat besi dan untuk membedakan absolut dari defisiensi zat besi fungsional. Konsentrasi hepcidin telah dipelajari pada wanita hamil dan tidak hamil, pada anak-anak, dan pada pasien dengan rheumatoid arthritis, penyakit radang usus, terkait kanker anemia, atau penyakit kritis. Konsentrasi yang tertekan menunjukkan kebutuhan zat besi fisiologis, memprediksi respons terhadap zat besi, dan dapat memungkinkan personalisasi jalur pengisian zat besi. Pengukuran hepcidin sebagian besar terbatas pada pengaturan penelitian tetapi ditawarkan secara klinis oleh beberapa rumah sakit Eropa laboratorium. Penggunaan bahan kalibrasi yang dapat diubah dengan plasma atau serum manusia akan memungkinkan standarisasi yang penting untuk memungkinkan pengujian hepcidin klinis rutin.

Pengobatan Defisiensi Zat Besi

Tujuan pengobatan defisiensi zat besi adalah untuk mengisi kembali simpanan zat besi dan menormalkan konsentrasi hemoglobin jika terdapat anemia. Indikasi terapi defisiensi zat besi termasuk anemia, gejala, periode penting yang berisiko merusak hasil (misalnya, kehamilan atau sebelum operasi), dan ketika perkembangan kemungkinan besar disebabkan oleh faktor-faktor yang mendasari tidak dikoreksi; misalnya, pertumbuhan berkelanjutan pada anak-anak, asupan zat besi yang buruk, atau kehilangan darah. Kebanyakan pasien dengan defisiensi zat besi non-anemia yang terlihat secara klinis akan menunjukkan gejala dan harus diobati, sedangkan pasien yang sepenuhnya asimtomatik mungkin masih menerima beberapa intervensi untuk mencegah penurunan lebih lanjut dalam simpanan zat besi.

Suplementasi Zat Besi per-Oral

Banyak produk zat besi oral dengan dosis dan formulasi yang bervariasi tersedia. Formulasi besi oral termasuk garam besi (misalnya sulfat ferosus) serta zat lain, termasuk besi polimaltosa. Dosis ditentukan berdasarkan kandungan zat besi (misalnya, 325 mg ferrous sulfate mengandung 105 mg zat besi). Penggunaan garam besi untuk terapi besi dibatasi oleh efek samping gastrointestinal. Sebuah tinjauan sistematis dari uji coba terkontrol plasebo mendukung bahwa garam besi meningkatkan gejala gastrointestinal (OR 2 • 32 [95% CI 1 • 74–3 • 08]); terutama konstipasi (12%), mual (11%), dan diare (8%) 93 Gejala gastrointestinal membatasi kepatuhan dan menyebabkan penghentian terapi. Formulasi besi lepas lambat bertujuan untuk mengurangi efek samping; Namun, jenis formulasi ini tidak efektif dalam studi klinis.

Dosis unsur besi setinggi 100-200 mg per hari di dua sampai tiga dosis terbagi direkomendasikan. Namun, studi isotop stabil telah mendefinisikan ulang rejimen oral yang optimal. Pada wanita yang kekurangan zat besi dan non-anemia, dosis zat besi unsur 60 mg atau lebih meningkatkan konsentrasi hepcidin selama 24 jam, menghalangi penyerapan dosis berikutnya; ketika dosis zat besi meningkat, penyerapan fraksional dari dosis berikutnya menurun, sehingga lebih dari enam kali peningkatan dosis penyerapan absolut meningkat hanya tiga kali. Ketika penyerapan berkelanjutan zat besi dari dua kali sehari, setiap hari, dan dosis harian bergantian diukur, 33 % lebih banyak zat besi diserap lebih dari 14 dosis bila diberikan bergantian setiap hari dibandingkan dengan harian; membagi dosis memperburuk penyerapan fraksional. Pada wanita dengan anemia defisiensi zat besi ringan, penyerapan besi fraksional lebih tinggi ketika besi diberikan pada hari-hari alternatif dibandingkan dengan hari-hari berturut-turut, dan lebih tinggi dari dosis 100 mg dibandingkan dengan dosis 200 mg.98 Pendekatan terapi besi ini diuji dalam uji coba terkontrol acak kecil (RCT) yang membandingkan pengobatan IDA dengan dosis hari alternatif pada 120 mg dengan dosis 60 mg dua kali sehari.

 Zat besi dosis tinggi, dan membagi dosis dua atau tiga kali sehari, secara fisiologis tidak efisien; sebaliknya, penyerapan zat besi paling efisien dengan dosis menengah dan pada hari-hari alternatif, dan pendekatan ini direkomendasikan pada pasien dengan gejala ringan, atau tanpa atau anemia ringan. Namun, dosis tinggi memang meningkatkan absorpsi absolut; oleh karena itu, dosis yang lebih tinggi dapat dipertimbangkan ketika defisit zat besi parah.

Terapi Zat Besi Parenteral

Sediaan besi parenteral generasi baru telah merevolusi terapi untuk defisiensi zat besi. Sediaan intravena terdiri dari inti besi yang dikemas dalam cangkang karbohidrat untuk menunda pelepasan zat besi Dosis infus tunggal maksimum tergantung pada stabilitas cangkang. Sukrosa besi memiliki cangkang yang kurang stabil, membatasi dosis hingga sekitar 200 mg per infus. Ferric carboxymaltose, ferric derisomaltose, dan ferumoxytol memiliki cangkang yang stabil, memperlambat pelepasan zat besi dan memungkinkan dosis besi yang lebih tinggi untuk dikirim dalam infus tunggal, sehingga meminimalkan jumlahnya kontak klinis.

Ferric carboxymaltose telah tersedia selama lebih dari satu dekade, saat ini dipasarkan di lebih dari 50 negara, dan telah diuji di berbagai indikasi klinis. Dosis 15-20 mg / kg hingga 1000 mg (750 mg di AS) yang diencerkan dalam 250 mL saline secara konvensional diberikan dalam infus 15 menit. Hipofosfatemia biokimia sering terjadi setelah pemberian karboksimaltosa besi,  dan disebabkan oleh peningkatan konsentrasi FGF23 yang diinduksi obat yang bekerja pada tubulus ginjal untuk menginduksi fosfaturia.110 Hipofosfatemia umumnya bersifat sementara, pulih selama 8-10 minggu. Meskipun sebagian besar kasus tampak asimtomatik, hipofosfatemia klinis parah telah dilaporkan, dan pasien yang menerima dosis karboksimaltosa berulang dapat mengembangkan osteomalasia. Pengukuran fosfat rutin dan penggantian setelah karboksimaltosa besi biasanya tidak diperlukan, tetapi dokter harus mempertimbangkan hipofosfatemia pada pasien datang dengan disfungsi otot atau perubahan keadaan mental dalam beberapa minggu setelah pengobatan dan pada pasien dengan nyeri tulang atau patah tulang setelah penggunaan berulang.

Ferumoxytol yang tersedia di AS: hingga 510 mg zat besi dapat diberikan dalam dosis tunggal, yang harus diencerkan dalam saline atau glukosa dan diberikan lebih dari 15 menit. Pemberian tanpa label 1020 mg sebagai infus tunggal 30 menit memiliki telah dilaporkan. Percobaan yang membandingkan ferumoxytol dengan ferric carboxymaltose menunjukkan profil efek samping yang serupa, kemanjuran yang serupa, dan risiko hipofosfatemia yang lebih rendah dari ferumoxytol karena peningkatan tumpul di FGF23. Ferric derisomaltose tersedia di Eropa dan baru-baru ini telah dilisensikan di AS dan Australia. Perawatan ini memungkinkan dosis 1500 mg diberikan selama 30 menit infus, menjadikannya pilihan yang menarik pada pasien yang sangat kekurangan zat besi. Twin RCT menunjukkan bahwa biokimia hipofosfatemia kurang umum dengan derisomaltosa besi daripada karboksimaltosa besi (sekitar 8% vs sekitar 74%). Dekstran besi berat molekul rendah adalah formulasi besi murah yang tersedia di AS yang memungkinkan penggantian besi dosis total lebih dari sekitar 60 menit.117 Di Australia dan Selandia Baru, polimaltosa besi telah lama tersedia sebagai formulasi parenteral, murah, dan dapat memberikan dosis tinggi (hingga 2000 mg) selama 60–120 menit infus.

Pada kehamilan, penggunaan zat besi parenteral dibatasi pada trimester kedua dan ketiga. Serangkaian kasus telah melaporkan penggunaan zat besi parenteral yang aman dan efektif pada anak-anak berusia 9 bulan hingga 18 tahun untuk indikasi pengobatan yang serupa dengan orang dewasa.

Sumber :

Pasricha , Sant-Rayn., Tye-Din, Jason., Muckenthaler, Martina U., & Swinkels, Dorine W. 2020. Iron deficiency. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)32594-0